本发明涉及具有通式(I)的((苯基)-3，6-二氢吡啶-1-基)-(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物和((苯基)-2，5-二氢吡咯-1-基)-(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其制备方法和治疗用途，其中A、B、m、W、n和R5如权利要求1中所定义。
1.式(I)化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="614"/>其中m表示1；A表示ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="382"/>且B表示氢原子；或A表示氢原子且B表示ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="394"/>-W-是选自以下的含氮杂环：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>1-3表示2；n表示1；R1表示卤素原子或三氟甲基；R2表示氢原子、卤素原子、三氟甲基或-COOR；R5表示以下基团：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中位于任一可用位置上的R3和R4独立表示氢原子、卤素原子、三氟甲基、-COOH或-COO烷基，其中所述烷基表示C₁-C₄烷基；R表示C₁-C₆烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自以下化合物：
-化合物1：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物2：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物3：2-(3-(吡嗪-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物7：1-[4-(4-氯苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物8：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物11：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物27：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物28：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物29：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸；
-化合物53：3-(1-{2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酰基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯。
3.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物与通式(III)化合物反应，式(II)化合物为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="445"/>其中A、B、m和n如权利要求1所定义且Hal表示卤素原子，通式(III)化合物为：H-W-R5(III)其中W和R5如权利要求1所定义。
4.式(II)化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="609"/>其中A、B、m和n如权利要求1所定义且Hal表示卤素原子；但是排除2-氯-1-[4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮。
5.药物，其特征在于其包含权利要求1的式(I)化合物或该化合物与药用酸的加成盐。
6.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1的式(I)化合物或其药用盐及至少一种药用赋形剂。
7.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途：中枢和外周神经变性疾病、心血管病症、眼神经损伤和视网膜损伤、呼吸系统障碍、自身免疫性疾病和骨病。
8.权利要求7的用途，其中权利要求1的化合物具有抑制p75^NTR受体独立于其配体的二聚化的能力。
9.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途：老年性痴呆、癫痫、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、缺血后心脏损伤、心肌病、脑梗塞、外周神经病、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变性、脊髓创伤、颅脑创伤、动脉粥样硬化、狭窄、愈合障碍、脱发、癌症、肿瘤、白血病、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、神经疼痛、炎性疼痛、斑块状银屑病、骨折和骨质疏松。
10.权利要求9的用途，其中权利要求1的化合物具有抑制p75^NTR受体独立于其配体的二聚化的能力。
11.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途：阿尔茨海默病。
12.权利要求11的用途，其中权利要求1的化合物具有抑制p75^NTR受体独立于其配体的二聚化的能力。
13.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途：心肌梗塞、心力衰竭、心脏缺血、肺炎、慢性神经性疼痛、类风湿关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节炎。技术领域
本发明涉及((苯基)-3，6-二氢吡啶-1-基)(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物和((苯基)-2，5-二氢吡咯-1-基)(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其制备方法和治疗用途。本发明化合物对p75^NTR神经营养蛋白受体(p75^NTRxa0neurotrophinxa0receptor)具有亲和力。xa0
背景技术
神经营养蛋白属于生物学作用具体在于细胞存活和分化的蛋白质家族。xa0p75^NTR受体(即所有神经营养蛋白的受体)是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族中的跨膜糖蛋白(W.J.Friedmanxa0andxa0L.A.Greene，Exp.Cell.Res.，1999，253，131-142)。p75^NTR受体在几种细胞类型中表达且几种生物学功能归因于p75^NTR受体：首先，调节神经营养蛋白对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和力；其次，在无trk的情况下诱导针对凋亡所致细胞死亡的信号。此外，神经营养蛋白前体(即前神经营养蛋白)能以高的亲和力与p75^NTR结合且被认为是神经元和某些细胞系中p75^NTR依赖性凋亡的强效诱导物。xa0在中枢神经系统中，多项研究表明凋亡参与几种病理，例如肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病。还已知p75^NTR在多种神经变性疾病例如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)中过表达(Longoxa0F.M.etxa0al.，Curr.Alzheimerxa0Res.2007；4：503-506和Lowryxa0K.S.etxa0al.，Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001；2：127-34)。xa0一些研究结果暗示p75^NTR可能在导致缺血后凋亡性神经元死亡的机制中发挥主导作用(P.P.Rouxxa0etxa0al.，J.Neurosci.，1999，19，6887-6896)。xa0一些研究结果(V.Della-Biancaxa0etxa0al.，J.Biol.Chem.，2001，276：38929-33和S.Rabizadehxa0etxa0al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，10703-10706)支持以下假说：p75^NTR在传染性朊病毒蛋白所诱导的神经元死亡(传播性海绵状脑病)或β-淀粉样蛋白所诱导的神经元死亡(阿尔茨海默病)中发挥重要作用。xa0p75^NTR受体还与Nogo受体相关并参与该髓磷脂蛋白对轴突生长的抑制xa0作用的信号传导。因此，p75^NTR受体在神经元可塑性调节和神经元-神经胶质相互作用中发挥主要作用，因此代表用于促进神经再生的可选治疗靶标。xa0除了神经系统和神经变性疾病之外，还已暗示p75^NTR可能在心血管疾病例如动脉粥样硬化和心肌缺血中发挥作用(M.L.Bochaton-Pialatxa0etxa0al.，Am.J.Pathol.，1995，146，1-6和H.Perlman，Circulation，1997，95，981-987)。最近的研究表明p75^NTR和神经营养蛋白的表达及广泛的凋亡在粥样硬化性损伤中是增加的。xa0几项研究还暗示p75^NTR是炎症介质(Rihlxa0M.etxa0al.，Ann.Rheum.Dis.2005：64(11)：1542-9、Raychaudhurixa0S.P.etxa0al.，Prog.Brain.Res.2004；146：433-7和Tokuokaxa0S.etxa0al.，Br.J.Pharmacol.2001，134：1580-1586)。xa0p75^NTR还在肿瘤生物学中发挥重要作用。xa0已知多种化合物与trkA/NGF/p75^NTR系统相互作用或具有NGF(神经生长因子)型活性。因此，专利申请WOxa000/59893描述了取代的嘧啶衍生物，其显示出NGF型活性和/或提高NGF对PC12细胞的活性。xa0专利申请WOxa003/104225描述了对p75^NTR受体显示出亲和力的化合物。这些化合物被高度代谢并显示出对hERG基因(humanxa0Etherxa0axa0go-goxa0Relatedxa0Gene)的高百分率抑制。xa0hERG基因编码钾离子通道中的K_v11.1.蛋白。已知该蛋白质对心脏的电活性具有作用。当所述通道传导电流通过细胞膜的能力被药物的作用抑制时，它可导致称为QT综合征的潜在致命状态。某些药物可抑制该蛋白质，这引起作为不良副作用的猝死并发风险。这已使hERG抑制成为药物管理和药物开发中的重要课题(Sanguinettixa0MC，Tristani-Firouzixa0M(Marchxa02006).“hERGxa0potassiumxa0channelsxa0andxa0cardiacxa0arrhythmia”.Naturexa0440(7083)：463-9)。xa0
发明内容
本发明主题是对p75^NTR受体具有亲和力的新颖化合物，其不具有现有化合物所具有的缺点即高度代谢和强hERG抑制。因此，其显示出用于开发新药的优点。xa0本发明主题是具有式(I)的化合物：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="682"/>其中xa0m表示0或1；xa0A表示xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="342"/>且B表示氢原子；或xa0A表示氢原子且B表示xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="319"/>-W-是选自以下的含氮杂环：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>1-3表示1、2或3；xa0n表示1或2；xa0R1表示卤素原子、(C₁-C₄)烷基、三氟甲基、(C₁-C₄)烷氧基或三氟甲氧基；xa0R2表示氢原子、卤素原子、(C₁-C₄)烷基、三氟甲基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲氧基、-COOR或-CONH₂；xa0R5表示以下基团：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中位于任一可用位置上的R3和R4独立表示氢原子、卤素原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COO烷基、-CONH₂、-CONR6R7或-NHCOR；xa0R、R6和R7表示C₁-C₆烷基。xa0式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明一部分。xa0式(I)化合物可按碱或酸加成盐的形式存在。这样的加成盐是本发明一部分。xa0这些盐可用药用酸来制备，但是其它酸的可用于例如纯化或分离式(I)化合物的盐也是本发明一部分。xa0在本发明上下文中：xa0-术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘；xa0-术语“烷基”意指直链或支链的饱和脂族基团，例如C₁-C₄烷基可表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；xa0-术语“氟代烷基”意指其中一个或多个氢原子已被氟原子代替的烷基；xa0-术语“全氟代烷基”意指其中所有氢原子已被氟原子代替的烷基，例如三氟甲基；xa0-术语“烷氧基”意指-O-烷基，其中所述烷基如上所定义。xa0在作为本发明主题的式(I)化合物中，另一组化合物由以下式(I)化合物构成，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中xa0m表示0或1；xa0A表示xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="320"/>且B表示氢原子；或xa0A表示氢原子且B表示xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="312"/>-W-是以下基团：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>n＝1或2；或n＝1；xa0R1是卤素原子或三氟甲基；xa0R2是氢原子、三氟甲基、-COOR或-CONH₂；xa0R5表示以下基团：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>R3或R4独立表示氢原子、卤素、三氟甲基、-CONH₂、-COOH或-NHCOCH₃；或xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>R3表示氢原子、卤素、三氟甲基、-CONH₂、-COOH或-NHCOCH₃且R4表示氢原子。xa0在作为本发明主题的式(I)化合物中，另一组化合物由以下式(I)化合物构成，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中xa0m表示1；xa0A表示xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="282"/>且B表示氢原子；xa0-W-是选自以下的含氮杂环：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>1-3表示1、2或3；xa0n表示1或2；xa0R1表示卤素原子、(C₁-C₄)烷基、三氟甲基、(C₁-C₄)烷氧基或三氟甲氧基；xa0R2表示氢原子、卤素原子、(C₁-C₄)烷基、三氟甲基、(C₁-C₄)烷氧基或三氟甲氧基；xa0R5表示以下基团：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中位于任一可用位置上的R3和R4独立表示氢原子、卤素原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH或-COO烷基。xa0在作为本发明主题的式(I)化合物中，另一组化合物由以下式(I)化合物构成，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中xa0m表示1；xa0A表示xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="311"/>且B表示氢原子；xa0-W-是以下基团：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>n＝1或2；或n＝1；xa0R1是卤素原子或三氟甲基；xa0R2是氢原子或三氟甲基；xa0R5表示以下基团：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>R3或R4独立表示氢原子、卤素或三氟甲基；或xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>R3表示氢原子、卤素或三氟甲基且R4表示氢原子。xa0在作为本发明主题的式(I)化合物中，可具体提及下述化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式：xa0-化合物1：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物2：1-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；xa0-化合物3：2-(3-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物4：2-(8-(嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物5：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙酮；xa0-化合物6：2-(8-(吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物7：1-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物8：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物9：2-(8-(喹啉-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物10：1-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙酮；xa0-化合物11：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物12：2-[8-(5-溴嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物13：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；xa0-化合物14：1-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；xa0-化合物15：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-xa0三氟甲基吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；xa0-化合物16：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(5-(吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙酮；xa0-化合物17：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-氟嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；xa0-化合物18：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[9-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙酮；xa0-化合物19：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物20：1-[4-(3-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物21：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物22：1-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物23：1-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物24：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-(4-间甲苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；xa0-化合物25：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物26：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙酮；xa0-化合物27：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；xa0-化合物28：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸甲酯；xa0-化合物29：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸；xa0-化合物30：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物31：2-[8-(5-氯吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物32：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(喹啉-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；xa0-化合物33：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物34：2-[8-(6-氯吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物35：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物36：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸乙酯；xa0-化合物37：2-(8-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物38：2-(8-(嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物39：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；xa0-化合物40：2-(8-(吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-间甲苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；xa0-化合物41：2-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；xa0-化合物42：2-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-5-甲酸；xa0-化合物43：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]丙-1-酮；xa0-化合物44：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(5-氟嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基]乙酮；xa0-化合物45：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物46：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(6-xa0三氟甲基哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；xa0-化合物47：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2，5-二氢吡咯-1-基]乙酮；xa0-化合物48：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺；xa0-化合物49：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(2，3-二氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物50：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(6-氟吡啶-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；xa0-化合物51：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[5-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物52：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[3-(3-三氟甲基苯基)-2，5-二氢吡咯-1-基]乙酮；xa0-化合物53：3-(1-{2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酰基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯；xa0-化合物54：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[5-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物55：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(嘧啶-5-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；xa0-化合物56：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；xa0-化合物57：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[5-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基]乙酮；xa0-化合物58：N-[6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]乙酰胺；xa0-化合物59：2-(8-(喹啉-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮。xa0在下文中，术语“保护基Pg”意指这样的基团，其一方面可在合成期间保护反应性官能团例如羟基或氨基且另一方面可在合成结束时再生完整的所述反应性官能团。保护基的实例及保护和脱保护的方法参见Protectivexa0Groupsxa0inxa0Organicxa0Synthesis，Greenxa0etxa0al.，2ndxa0edition(Johnxa0Wileyxa0&xa0Sons，Inc.，Newxa0York)。xa0根据本发明，通式(I)化合物可根据以下方法来制备。xa0方案1ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>更具体地，制备通式(I)化合物(其中A、B、m、n、W和R5如上所定义)的方法包括根据本领域技术人员已知的方法，例如在碱存在下，在溶剂中，使式(II)化合物与通式(III)化合物反应(参见WOxa003/104225)，xa0式(II)化合物为：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="510"/>其中A、B、m和n如通式(I)中所定义且Hal表示卤素原子例如氯，xa0通式(III)化合物为：xa0H-W-R5(III)xa0其中W和R5如通式(I)中所定义。因此，可提及的碱有有机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基胺、二异丙基乙基胺(DPEA)或N-甲基吗啉或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠且在存在或不存在碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠的情况下。所述反应在溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或丙-2-醇中且在环境温度至溶剂回流温度进行。术语“环境温度”意指5～25℃的温度。例如，所述反应可在碳酸氢钠和碘化钠存在下在溶剂例如DMF中进行。xa0在由此得到的通式(I)产物中，R、R1、R2、R3、R4、R6和R7可通过本领域技术人员常用的处理方法来修饰，例如对酯基进行水解以得到羧基。xa0通常，通式(I)化合物的酸加成盐可通过用适当的酸(例如盐酸、氢溴酸或草酸)进行加成来得到。xa0式(III)化合物(任选呈盐形式)可由相应的式(VII)化合物来制备：xa0Pg-W-R5(VII)xa0其中W和R5如式(I)中所定义且Pg表示针对W中氮原子的保护基。优选地，Pg是苄基且脱保护根据本领域技术人员熟知的常规方法来进行，例如Pd/C催化氢化或用氯甲酸酯处理然后在酸性介质中水解。xa0式(VII)化合物可由式(VIII)化合物和式(IX)化合物来制备：xa0Pg-W-H(VIII)xa0Hal-R5(IX)xa0其中Pg、W和R5如上所定义且Hal表示卤素原子优选为氯。该反应通常在与由式(II)和(III)化合物制备式(I)化合物的反应相同的条件下进行。xa0可选择地，式(III)化合物可通过Buchwald偶联方法在以下条件下来制备：在恰当选择的钯催化剂和恰当选择的膦存在下，使用惰性溶剂例如甲苯或二甲苯作为溶剂，在环境温度至110℃。xa0上述反应的实例参见实验部分。xa0式(II)化合物可如下得到：使相应的式(IV)化合物(任选呈酸加成盐形式)与式(V)化合物反应，xa0式(IV)化合物为：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="263"/>其中A、B和m如通式(I)中所定义，xa0式(V)化合物为：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="390"/>其中Hal和n如式(II)中所定义且Hal’表示可与Hal相同或不同的卤素原子。优选地，Hal’表示氯原子。xa0该反应通常在以下条件下进行：在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷或这些溶剂的混合物)中，在0℃至环境温度。式(V)化合物通常可商购得到。xa0式(IV)化合物(任选呈酸加成盐形式)可由式(VIa)或(VIb)化合物通过脱水来得到：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R1、R2和m如上所定义。xa0所述脱水在以下条件下进行：在酸性介质中(使用例如浓盐酸、乙酸/盐酸混合物或乙酸/硫酸混合物)，在环境温度至140℃。所述反应也可在以下条件下进行：使用对甲苯磺酸，在溶剂例如甲苯中，在环境温度至回流温度。xa0可选择地，式(IV)化合物(其中m＝1)可由式(X)化合物来制备：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="361"/>其中A和B如上所定义，所述制备如下进行：形成苄基李铵盐，然后在溶剂如甲醇或二氧杂环己烷中在0℃至环境温度用硼氢化钠还原，及根据本领域技术人员已知的常规方法(例如通过Pd/C催化氢化或通过用氯甲酸酯处理然后在酸性介质中水解)进行脱苄基反应。xa0上述反应的实例参见实验部分。xa0任选地，本发明方法包括对所得期望产物进行分离的后续步骤。xa0若没有描述制备式(VI)、(V)、(VIII)、(IX)和(X)产物和反应物的方法，则其可商购得到或描述在文献中或可根据本文描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。xa0根据本发明另一方面，本发明主题还有式(II)化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="537"/>其中A、B、m、n和Hal如上所定义。这些化合物可用作式(I)化合物的合成中间体。xa0以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例是非限制性的且仅用于说明本发明。实施例化合物的编号参见下表中给出的那些编号，所述下表示出了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。xa0物理化学测量如下进行：xa0熔点用Buchixa0B540仪器测量。xa0质子核磁共振(¹Hxa0NMR)谱在以下条件下记录：xa0a)500MHz，Bruker仪器，配备有Avancexa0III控制台；xa0b)400MHz，Bruker仪器，配备有Avancexa0I控制台。xa0化学位移以相对于TMS频率的ppm给出。xa0所有谱图在40℃记录。xa0用于表征信号的缩写如下：s＝单峰，bs＝宽单峰，m＝多重峰，bm＝宽多重峰，d＝二重峰，bd＝宽二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰。xa0*＝由于受到水宽峰的干扰而不可积分。xa0**＝由于受到NMR溶剂峰的干扰而不可积分。xa02×m＝两组部分重叠的多重峰。xa0HPLC通过配备有离子阱质谱检测器和二极管阵列检测器的ThermoElectronxa0LCQxa0Decaxa0XPxa0Max系统来进行。xa0液质联用(LC/UV/MS)分析的条件如下：xa0色谱系统A：xa0-洗脱剂A＝H₂O+0.01％TFAxa0-洗脱剂B＝CH₃CNxa0-梯度：98％A历时10分钟至95％B，然后用95％B洗脱5分钟。xa0-流速0.5毫升/分钟；温度40℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液色谱系统B：xa0-洗脱剂A＝H₂O+0.05％TFAxa0-洗脱剂B＝CH₃CN+0.035％TFAxa0-梯度：98％A历时12分钟至95％B，然后用95％B洗脱3分钟。xa0-流速0.7毫升/分钟；温度40℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液色谱系统C：xa0-洗脱剂A＝5mM乙酸铵缓冲液(pHxa06.5)xa0-洗脱剂B＝CH₃CNxa0-梯度：98％A历时10分钟至95％B，然后用95％B洗脱5分钟。xa0-流速0.5毫升/分钟；温度40℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液色谱系统D：xa0-洗脱剂A＝H₂O+0.005％TFAxa0-洗脱剂B＝CH₃CNxa0-梯度：95％A历时17分钟至90％B，然后用90％B洗脱5分钟。xa0-流速0.3毫升/分钟；温度30℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液色谱系统E：xa0-洗脱剂A＝5mM乙酸铵缓冲液(pHxa06.5)xa0-洗脱剂B＝CH₃CNxa0-梯度：95％A历时17分钟至90％B，然后用90％B洗脱5分钟。xa0-流速0.3毫升/分钟；温度30℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液色谱系统F：xa0-洗脱剂A＝H₂O+0.005％TFAxa0-洗脱剂B＝CH₃CNxa0-梯度：95％A历时22分钟至90％B，然后用90％B洗脱7分钟。xa0-流速0.3毫升/分钟；温度40℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液色谱系统G：xa0-洗脱剂A＝H₂O+0.01％TFAxa0-洗脱剂B＝CH₃CNxa0-梯度：80％A历时15分钟至60％B，然后60％A历时5分钟至100％B，接着用100％B洗脱5分钟。xa0-流速0.4毫升/分钟；温度40℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液色谱系统H：xa0-洗脱剂A＝H₂O+0.01％TFAxa0-洗脱剂B＝CH₃CNxa0-梯度：80％A历时19分钟至95％B，然后用95％B洗脱3分钟。xa0-流速0.5毫升/分钟；温度40℃xa0-注入2μl浓度为0.1mg/ml的在CH₃CN∶H₂O＝9∶1的混合物中的溶液产物通过UV(220nm)来检测。xa0所使用的色谱柱是C18柱(粒度为2～4μm且优选为3.5μm)。xa0对于质谱部分：xa0-离子化模式：正电喷雾(ESI+)xa0-扫描范围：100至1200uma。xa0薄层色谱在Merck硅胶60TLC板上进行。用于快速柱色谱的硅胶购自Biotage。xa0所使用的所有溶剂为“试剂级”纯或“HPLC级”纯。xa0制备12-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐xa0将0.9gxa02-氯-5-(三氟甲基)吡啶(IX)、1gxa01-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、0.75g碳酸钾和0.33gxa0NaI加到8mlxa0DMF中。在xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="210"/>微波反应器中使反应在160℃进行30分钟。然后将所得产物倒入饱和氯化钠水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空蒸发。分离到1.5gxa0油状物，通过快速色谱在xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="225"/>柱上来纯化，洗脱剂为98/2环己烷/乙酸乙酯。分离得到440mg轻质油。将前述阶段中得到的0.44g化合物在20ml乙醇和2ml异丙醇/HCl中在0.14gxa010％Pd/C存在下在45℃在大气压下氢化4小时。将所得产物过滤，真空蒸发，分离到350mg标题产物，其呈白色固体形式。xa0制备22-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐xa0将1.44gxa02-氯-5-氟嘧啶、2.2gxa01-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、1.7g碳酸钾和0.73gxa0NaI加到27mlxa0N-甲基吡咯烷酮中。将混合物在110℃加热5小时。然后将其倒入饱和氯化钠水溶液中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空蒸发。分离到3.2g油状物，通过快速色谱在xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="225"/>柱上来纯化，洗脱剂为95/5环己烷/乙酸乙酯。分离到1.4g白色固体，将其溶于35mlxa01，2-二氯乙烷中。在0℃加入0.72ml氯甲酸1-氯乙基酯，将混合物在0℃和氮气气流下搅拌10分钟，然后在85℃搅拌3小时。蒸掉溶剂，加入35ml甲醇。将所得混合物在回流温度加热30分钟。蒸掉溶剂，残留物用异丙醇处理。得到白色固体，滤出，分离到900mg标题产物。M.p.236-239℃。xa0制备32-[8-(3-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐xa0将0.39gxa03-溴吡啶、1gxa01-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、0.07g乙酸钯、0.34g叔丁醇钠和0.06g三叔丁基膦加到8ml邻二甲苯中。将混合物在120℃加热6小时。所得产物用硅藻土过滤，蒸掉溶剂。分离到1.3g油状物，通过快速色谱在xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="225"/>柱上来纯化，洗脱剂为6/4环己烷/乙酸乙酯。分离到700mg轻质油。将前述阶段中得到的产物在29ml乙醇和2ml异丙醇/HCl中在0.35gxa010％Pd/C存在下在40℃在大气压下氢化4小时。将所得产物过滤，真空蒸发，分离到500mg标题产物，其呈白色固体形式。xa0制备43，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐xa0将0.42gxa06-氯吡啶-3-甲酸甲酯(IX)、0.5gxa01-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、0.4g碳酸钾和0.17gxa0NaI加到7mlxa0N-甲基吡咯烷酮中。将混合物在110℃加热7小时。然后将其倒入饱和氯化钠水溶液中，所得混合物用乙酸乙酯xa0萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空蒸发。分离到1.1g油状物，通过快速色谱在xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="226"/>柱上来纯化，洗脱剂为8/2环己烷/乙酸乙酯。分离到520mg轻质油。将前述阶段中得到的产物在20ml乙醇和2ml异丙醇/HCl中在0.22gxa010％Pd/C存在下在40℃在大气压下氢化2小时。将所得产物过滤，真空蒸发，分离到440mg标题产物，其呈白色固体形式。xa0制备54-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐xa0在配备有机械搅拌器的圆底烧瓶中向377ml水和514ml浓盐酸中加入50gxa04-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇。使混合物回流反应5小时，然后冷却至环境温度。析出白色固体。其用布氏漏斗滤出，烘箱干燥。分离到37g白色固体。M.p.203-204℃。xa0制备64-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐xa0使用制备5中所述的方法，但是使用4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌啶-4-醇代替4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇，得到标题化合物。M.p.263-265℃。xa0制备73-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯盐酸盐xa0加入10.9gxa03-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯、90ml甲苯和8.72g苄基溴，将混合物在回流温度加热8小时。蒸发所得产物，用二异丙基醚处理。得到19.65g固体，溶于540ml甲醇中。在0℃缓慢加入3.7g硼氢化钠，将混合物在环境温度搅拌30分钟。xa0蒸掉溶剂，残留物用水吸取，所得产物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空蒸发。分离到18g油状物，通过快速色谱来纯化，洗脱剂为8/2环己烷/乙酸乙酯。分离到10g油状物。将前述阶段中得到的产物在200ml甲醇和5ml异丙醇/HCl中在1.2gxa010％Pd/C存在下在40℃在大气压下氢化2小时。将所得产物过滤，真空蒸发，分离到440mg标题产物，其呈白色固体形式。M.p.160-162℃。xa0制备82-氯-1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮xa0在配备有机械搅拌器的圆底烧瓶中将3.44g制备5的化合物悬浮于33.5ml二氯甲烷中。加入3.8ml三乙胺，使混合物达到0℃。在0℃滴加1.01mlxa0氯乙酰氯(即其中Hal＝Hal’＝Cl且n＝1的通式(V)化合物)。使混合物反应1.5小时，倒入水中。所得混合物用二氯甲烷萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空蒸发。分离到4.1g深色油脂，研磨，然后冷却静置。所得产物通过沉降来分离，将上清液真空蒸发掉。分离到420mg轻质油。xa0制备92-氯-1-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮xa0使用制备8中所述的方法，但是使用制备6的化合物代替制备5的化合物，粗产物通过快速色谱来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。xa0制备102-(氯乙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基苯甲酸甲酯xa0使用制备9中所述的方法，但是使用制备7的化合物代替制备6的化合物，得到标题化合物，其为白色固体。xa0实施例1化合物1：1-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮及其草酸盐xa0使0.19g制备1中得到的化合物、0.18g制备8中得到的化合物、0.18g碳酸钾和0.04gxa0NaI在4.5mlxa0DMF中反应。在xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="210"/>微波反应器中使反应在180℃进行30分钟。将所得产物倒入水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空蒸发。分离到250mg油状物。其通过快速柱色谱来纯化，使用xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="210"/>柱，用环己烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱。分离到100mg油状物。用草酸进行盐化，得到80mg白色固体。xa0NMR(仪器b).δ(ppm，dmso-d6)：1.80-2.05(m，4H)，2.41-2.6(m，**)，2.59-2.84(m，3H)，3.5(bs，1H)，3.31(bs，1H)，3.69(m，1H)，3.76(m，1H)，4.12(s，1H)，4.33(s，1H)，4.66(bs，2H)，6.36(m，1H)，6.87(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.70-7.82(m，3H)，8.40(bs，1H)。xa0实施例2化合物11：1-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮xa0使40.1g制备9中得到的化合物、26.6g制备2中得到的化合物、30ml二异丙基乙基胺和1500mlxa0DMF一起反应。将混合物在100℃加热3小时。将所得产物倒入水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空蒸发。分离到69g油状物。其通过快速柱色谱来纯化，用己烷/xa0乙酸乙酯的7/3混合物洗脱。分离到42.14g标题产物。所述产物用乙醚处理，将所得产物过滤，得到33.45g白色固体。xa0NMR(仪器a).δ(ppm，dmso-d6)：1.72-1.98(m，4H)，2.38(m，2H)，2.45-2.54(m，**)，2.56-2.74(m，3H)，3.14(s，1H)，3.18(s，1H)，3.68(m，1H)，3.78(m，1H)，4.12(bs，1H)，4.36(bs，1H)，4.59(m，2H)，6.38+6.41(2×m，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(bd，J＝8.5Hz，1H)，7.82(bd，J＝2Hz，1H)，8.42(bs，2H)。xa0实施例3化合物27：1-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(-3-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮xa0使用实施例2中所述的方法，但是使用制备3的化合物代替制备2的化合物，得到标题化合物，其为游离碱形式。xa0NMR(仪器a).δ(ppm，dmso-d6)：1.77-1.98(m，4H)，2.40-2.67(m，**)，3.09(s，1H)，3.13(s，1H)，3.68(m，1H)，3.77(m，1H)，4.11(bs，1H)，4.26-4.40(m，3H)，6.38(m，0.5H)，6.42(m，0.5H)，7.11-7.22(m，2H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(bd，J＝8.5Hz，1H)，7.82(bd，J＝2Hz，1H)，7.86(bs，1H)，8.19(m，1H)。xa0实施例4化合物28：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸甲酯及其盐酸盐xa0使用实施例2中所述的方法，但是使用制备4的化合物代替制备2的化合物，得到标题化合物，其为游离碱。将其溶于乙醚中，加入用HCl饱和的异丙醇溶液，得到盐酸盐，其为玻璃状固体。xa0NMR(仪器a).δ(ppm，dmso-d6)：2.12(m，2H)，2.24(m，2H)，2.46-2.55(m，**)，2.60(bs，1H)，3.27(m，2H)，3.46-3.64(m，3H)，3.72(m，1H)，3.83(s，3H)，4.05(bs，1H)，4.17(bs，*)，4.20-4.36(m，*)，4.89(bs，2H)，6.37(m，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.80(m，1H)，8.07(m，1H)，8.71(m，1H)，9.4-10.1(bs，1H)。xa0实施例5化合物29：6-(3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸及其富马酸盐xa0将0.35g实施例4的化合物溶于3mlxa035％HCl水溶液中。将所得溶液在回流温度加热1小时，用乙醚洗涤。用NaOH溶液将pH调节至5，用乙酸乙酯萃取。干燥且蒸发有机相后，得到220mg玻璃状固体。将所述固体溶于xa0异丙醇中，加入富马酸在异丙醇中的溶液。析出富马酸盐，滤出。分离到70mg标题产物，其为白色固体。xa0NMR(仪器a).δ(ppm，dmso-d6)：1.74-2.07(m，4H)，2.31-2.55(m，**)，2.58-2.76(m，3H)，3.09-3.36(m，*)，3.68(m，1H)，3.78(m，1H)，4.12(bs，1H)，4.35(bs，1H)，4.64(bs，2H)，6.40(m，1H)，6.64(s，2H)，6.76(m，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.82(bs，1H)，7.91(m，1H)，8.62(bs，1H)，12.1-13.4(m，2H)。xa0实施例6化合物53：3-(1-{2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酰基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯xa0使用实施例2中所述的方法，但是使用制备10的化合物代替制备9的化合物，得到标题化合物，其为游离碱。xa0NMR(仪器a).δ(ppm，dmso-d6)：1.66(m，2H)，1.78-1.99(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，2.57-2.75(m，2H)，3.19(s，2H)，3.61(m，1H)，3.70(m，1H)，3.88(s，3H)，4.34(s，1H)，4.50-4.72(m，3H)，6.41(m，0.5H)，6.46(m，0，5H)，7.54(m，1H)，7.76(m，1H)，7.89(m，1H)，7.96(bs，0.5H)，8.02(bs，0.5H)，8.43(m，2H)。xa0下表描述了通过使用和/或调整所述方法使用适当的反应物和原料而得到的实施例：xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="670"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="585"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="508"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="530"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="532"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="520"/>已对本发明化合物进行了生物化学研究。xa0细胞培养xa0在涂覆有胶原的培养瓶(Bectonxa0Dickinson，France)中常规培养SH-SY-5Yxa0株(人神经母细胞瘤)，其中培养基为DMEM培养基(Dulbecco’sxa0Modifiedxa0Eagle’sxa0Medium，Gibcoxa0BRL，France)，其含有FCS(5％)(胎牛血清)(Boehringerxa0Mannheim，Germany)、丙酮酸钠(1mM)和谷氨酰胺(4mM)。xa0常规培养亲株SK-N-BE(人神经母细胞瘤)和稳定表达人p75^NTR受体完整形式的克隆Bepxa075(SK-N-BExa0Bepxa075)，其中培养基为RPMI培养基，其含有FCS(5％)、丙酮酸钠(1mM)和谷氨酰胺(4mM)。对于SK-N-BExa0Bepxa075细胞，加入潮霉素(200μl/20ml培养基)作为选择剂。xa0对¹²⁵Ixa0NGF与p75^NTR受体的结合进行研究xa0按照Weskamp(Neuron，1991，6，649-663)所述的方法以SK-N-BExa0Bepxa075株的细胞悬浮液进行NGF结合研究(用碘-125放射标记的神经生长因子，Amersham，2000Ci/mmol)。非特异性结合如下确定：对在未经放射标记的NGF(1μM)存在下与细胞一起在37℃预培养1小时后的总结合进行测量。特异性结合通过总结合测量结果和非特异性结合测量结果之间的差异来计算。使用浓度为0.3nM的碘化NGF(¹²⁵Ixa0NGF)来进行竞争实验。本发明化合物对xa0¹²⁵Ixa0NGF与p75^NTR受体的结合的50％抑制浓度(IC₅₀)是低的且范围为10^-6至10^-11M。xa0式(I)化合物在该试验中显示出活性，其IC₅₀值为10^-6至10^-11M。例如，化合物1、2、7和11分别显示出1.35nM、0.18nM、0.29nM和0.98nM的IC₅₀。xa0对p75^NTR受体独立于其配体的二聚化进行研究xa0以SK-N-BExa0Bepxa075株的细胞悬浮液对p75^NTR受体的二聚化进行研究。将细胞置于96孔板的各孔中(2.5×10⁴个细胞/孔)且保持24小时，然后在存在或不存在本发明化合物的情况下在37℃预培养1小时。然后加入通过培养肾源性HEK293人细胞而得到的上清液(最终浓度为10nM)，所述肾源性HEK293人细胞在转染48小时后表达并分泌与碱性磷酸酶偶联的可溶性p75^NTR受体(所述受体的细胞外部分)。可溶性p75^NTR受体与存在于SK-N-BEBepxa075细胞上的受体的特异性结合如下定量：在所述上清液存在下将细胞在37℃培养1小时，然后对碱性磷酸酶的酶活性进行测量。过滤且将滤膜转移至24孔板中，然后通过加入CDP-Star化学发光底物(现成的，Roche)来确定碱性磷酸酶的活性。本发明化合物对p75^NTR受体二聚化的50％抑制浓度(IC₅₀)是低的低且范围为10^-6至10^-11M。xa0式(I)化合物在该试验中显示出活性，其IC₅₀值为10^-6至10^-11M。例如，xa0化合物1、3、8、11、27、28、29和53分别显示出23.4nM、0.05nM、0.68nM、0.2nM、0.23nM、9.84nM、0.14nM和2.08nM的IC₅₀。xa0对细胞凋亡进行测量xa0将细胞(人神经母细胞瘤株SH-SY-5Y和SK-N-BExa0Bepxa075)置于直径为35mm的培养皿(Biocoatxa0collagenxa0I)中(10⁵个细胞/孔)且保持24小时，其中培养基为含有5％FCS的适当培养基。然后除去培养基，细胞用PBS(Dulbecco’s磷酸缓冲盐水)淋洗，接着在存在或不存在本发明化合物的情况下加入含有5％FCS的新鲜培养基或含有NGF(浓度为10ng/ml)或β-淀粉样肽(Aβ1-40)(浓度为10μM)的培养基。在处理SH-SY-5Y株后48小时和在处理SK-N-BExa0Bep75株后24小时，通过对与DNA片段相关的细胞质组蛋白进行定量来测量细胞凋亡的程度(细胞死亡检测，Boehringerxa0Mannheim，Germany)。将细胞凋亡的程度表达为寡核小体的量/10⁵个细胞。每个值对应于分布在三次独立实验中的9个实验点的平均值。xa0式(I)化合物对由NGF诱导的凋亡具有抑制活性，其IC₅₀值为10^-6至10^-11M。例如，化合物1、3、8、11、27和29分别显示出1.33nM、0.067nM、2.24nM、0.21nM、0.088nM和0.22nM的IC₅₀。xa0因此，本发明化合物与p75^NTR受体的结合表现为一方面在生物化学水平上抑制由神经营养蛋白诱导的或独立于所述配体的受体二聚化，且另一方面在细胞水平上抑制由p75^NTR受体介导的促凋亡作用。xa0因此，根据本发明一个主题，式(I)化合物对p75^NTR受体独立于其配体的二聚化显示出非常有利的抑制活性。xa0因此，本发明化合物可用于制备药物，特别是用于预防或治疗涉及p75^NTR受体的任何病理(更具体是下文所述那些病理)的药物。xa0本发明化合物也可用于预防或治疗涉及p75^NTR受体的任何病理(更具体是下文所述那些病理)。xa0因此，根据本发明另一方面，本发明主题是包含式(I)化合物或其与药用酸的加成盐的药物。xa0因此，本发明化合物可在人类或动物中用于治疗或预防各种p75^NTR依赖性病症，例如中枢和外周神经变性疾病例如老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍；肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化；心血管病xa0症，例如缺血后心脏损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心脏缺血、脑梗塞；外周神经病(糖尿病性、创伤性或医源性)；眼神经损伤和视网膜损伤(视网膜色素变性、青光眼)；视网膜缺血；黄斑变性；脊髓创伤和颅脑创伤；动脉粥样硬化；狭窄；愈合障碍；脱发。xa0本发明化合物也可用于治疗癌症例如肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、结肠癌、乳腺癌，及可用于治疗肿瘤、转移和白血病。xa0本发明化合物也可用于治疗呼吸系统障碍例如肺炎、变态反应、哮喘或慢性阻塞性肺病。xa0本发明化合物也可用于治疗皮肤疼痛(皮肤疼痛、皮下组织疼痛和相关器官疼痛)、躯体疼痛、内脏疼痛(循环系统、呼吸系统、胃肠系统或泌尿生殖系统)和神经疼痛。xa0本发明化合物也可用于治疗慢性神经性和炎性疼痛，及可用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿关节炎。xa0本发明化合物也可用于治疗疾病例如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎或斑块状银屑病。xa0本发明化合物也可用于治疗骨折，或可用于治疗或预防骨病例如骨质疏松。xa0根据本发明另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药用盐和至少一种药用赋形剂。xa0根据药物形式和所需给药方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。xa0在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其盐可按单位给药形式(与常规药物赋形剂的混合物)来给药至动物和人类以预防或治疗上述病症或疾病。xa0适当的单位给药形式包括口服给药形式(例如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、局部给药形式、肠胃外给药形式(例如经皮给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式或静脉内给药形式)、直肠给药形式和植入剂。就局部给药而言，本发xa0明化合物可用在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。xa0例如，呈片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：xa0本发明化合物xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa050.0mgxa0甘露醇xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0223.75mgxa0交联羧甲基纤维素钠xa0xa0xa06.0mgxa0玉米淀粉xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa015.0mgxa0羟丙基甲基纤维素xa0xa0xa0xa0xa02.25mgxa0硬脂酸镁xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa03.0mgxa0活性成分的每日给药剂量可为0.01至100mg/kg(以1次或多次摄入)，优选为0.02至50mg/kg。通常，本发明化合物的每日剂量应该是所述化合物能产生治疗效果的最低有效剂量。xa0较高剂量或较低剂量就具体情况而言可能是合适的；这样的剂量在本发明范围内。根据常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药方法和所述患者的体重和响应来确定。xa0根据本发明另一方面，本发明还涉及治疗上述病理的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐。xa0